BioRender Graphingの統計検定：手法、仮定の確認、およびRパッケージ

以下では、各検定で使用される具体的なパッケージ、関数、手法を説明します。透明性を確保するため、すべての計算はR（バージョン4.5.1）で実行されています。

目次

1. Rパッケージ一覧
2. 統計的仮定の確認
3. 1標本t検定（およびノンパラメトリック検定）
4. 2標本t検定（およびノンパラメトリック検定）
5. 一元配置ANOVA（およびノンパラメトリック検定）と多重比較検定
6. 二元配置ANOVAと多重比較検定
7. 相関
8. ロジスティックregression
9. Dose-response曲線
10. Survival analysis

すべてのRパッケージ

• Rバージョン4.5.1
• afexバージョン1.3-1
• dplyrバージョン1.2.1
• effsizeバージョン0.8.1
• emmeansバージョン1.10.1
• httr2バージョン1.0.0
• jsonliteバージョン1.8.4
• lme4バージョン1.1-37
• logger バージョン0.2.2
• multcompバージョン1.4-20
• nlraaバージョン1.9.3
• OptimModelバージョン2.0-3
• PMCMRplusバージョン1.9.6
• readrバージョン2.1.5
• rjsonバージョン0.2.21
• rstatixバージョン0.7.1
• survival バージョン3.8-3
• tictocバージョン1.1
• tidyrバージョン1.3.0
• uuid バージョン1.2-0

統計的仮定の確認

当社のプラットフォームは、各分析タイプに必要な仮定を検証するための検定を自動的に実行します。これらの結果に基づき、あらかじめ選択された分析オプションを提案します。アプリ内の「suggested」ピルにカーソルを合わせると、推奨内容の詳細を確認できます。

Shapiro-Wilk正規性検定

パラメトリックt検定およびANOVAでは、データセットが正規分布（標準的な釣鐘型の曲線）に従うことを前提とします。

データセットがこの仮定に違反しているかを確認するため、バックグラウンドでShapiro-Wilk正規性検定を実行します。

Shapiro-Wilk検定（p > 0.05）で正規性の仮説を棄却できない場合、パラメトリック検定（例：t検定）を推奨します。

Shapiro-Wilk検定（p ≤ 0.05）によってデータが正規分布していないことが示された場合、データを内部で対数変換して再度検定します。その後の検定で、対数空間においてデータが正規分布していることが示された場合は、対数変換後のデータに対するパラメトリック検定（例：対数正規t検定）を推奨します。

2回のShapiro-Wilk検定のいずれでも正規性の仮説が棄却された場合は、ノンパラメトリックな代替検定（例：Mann-Whitney U検定）を推奨します。

この確認には、rstatixのshapiro_test関数を使用します。

等分散性のLevene検定

パラメトリックt検定およびANOVAでは、データ内の異なるグループにおける観測値の分散がほぼ等しいことを前提とします。

データセットがこの仮定に違反しているかを確認するため、等分散性のLevene検定を実行します。

分散が異なる場合は、分散が等しくないことに対応するため、t-testsまたはANOVAでWelch補正を推奨します。

この確認には、rstatixのlevene_test関数を使用します。

より頑健な検定とするため、各グループの中心として中央値を使用するデフォルト設定を採用しています。

1標本t検定（およびノンパラメトリック検定）

1標本t検定は、1つの標本の平均が既知の値または仮説上の値と有意に異なるかどうかを判定します。データが正規分布母集団から抽出されていることを仮定します。

1標本t検定

カスタムのベースR実装を使用し、ptおよびqtを用いて、t統計量を(sample_mean − μ) / (SD / √n)として直接計算します。p値と臨界値には、statsパッケージの関数を使用します。自由度はn − 1です。信頼区間は差(sample_mean − μ)について計算します。両側検定ではdiff ± qt(1 − α/2, df) × SE、片側検定ではCIは[diff − qt(conf_level, df) × SE, Inf]または[−Inf, diff + qt(conf_level, df) × SE]です。Cohen's d効果量は(sample_mean − μ) / SDとして報告されます。

1標本比率t検定（対数正規）

データが対数正規分布に従うと予想される場合、比率t検定では幾何平均が仮説上の正の値と異なるかを検定します。データと仮説上の値の両方を対数変換し、対数スケール上で同一のカスタムt検定を実行した後、結果を逆変換します。元のスケールで幾何平均、幾何SD、理論値に対する比率を返し、比率と幾何平均の両方について信頼区間を返します。

1標本Wilcoxon符号付順位検定

1標本比較に対するノンパラメトリックな代替検定です。statsパッケージのwilcox.testをexact = NULLで使用し、ベースRに正確法または漸近法の選択を任せます。非ゼロ差の数がn_nz < 50（厳密に）で、差に同順位がない場合、p_value_exactフラグはTRUEになります。これはR内部ロジックで想定される動作を反映しています。それ以外の場合は、連続性補正を伴う正規近似（correct = TRUE）が適用されます。

位置の推定値としてHodges–Lehmann擬中央値を報告します。これは、元のvaluesベクトル上で計算された、i ≤ j（自己対 i = j を含む）に対するすべてのWalsh平均(x_i + x_j) / 2の中央値です。これは母中央値のH-L推定量です。V統計量（正の符号付順位の合計）と、正および負の順位の合計も返します。

2標本t検定（およびノンパラメトリック検定）

2標本検定は、2つのグループ間で連続的な結果を比較します。BioRenderでは、正規性を仮定するパラメトリックなt-tests、分布上の仮定を置かないノンパラメトリックな代替検定、および差ではなく比率が関連する効果となるデータ向けの対数正規版を利用できます。

すべてのパラメトリック2標本検定ではt_testを、すべてのノンパラメトリック検定では同じパッケージのwilcox_testを使用します。パラメトリック検定の効果量は、effsizeパッケージのcohen.dで計算します。rstatixのt_testでは差をlevel1 − level2（アルファベット順）として計算しますが、BioRenderではGraphPad Prismの慣例に合わせ、level2 − level1を報告するためt統計量とCIの符号を反転します。また、正しい裾を使用するため、片側p値は反転後の統計量からptを用いて再計算します。

対応のない2標本t検定（Studentのt検定）

t_test(..., var.equal = TRUE)。等分散を仮定し、両グループのプールされた標準偏差を使用します。プールされたSEMはpooled_SD × √(1/n₁ + 1/n₂)です。Cohen's dはcohen.d(y, x, paired = FALSE)で計算します。

Welch補正付き対応のない2標本t検定（Welchのt検定）

t_test(..., var.equal = FALSE)。等分散を仮定せず、自由度にはWelch's–Satterthwaite近似を使用します。SEMは√(s₁²/n₁ + s₂²/n₂)です。Cohen's dはcohen.d(y, x, paired = paired)で計算します。ここでpairedは関数引数であり、デフォルトはFALSEです。

Mann-Whitney U検定（Wilcoxon順位和検定）

wilcox_test(..., paired = FALSE)。2つの独立標本を比較するノンパラメトリック検定です。U₁およびU₂統計量は順位和から、U₁ = R₁ − n₁(n₁+1)/2およびU₂ = R₂ − n₂(n₂+1)/2として計算します。ここでR₁とR₂は各グループの順位の合計です。報告されるU統計量はmin(U₁, U₂)です。

対応のあるt検定

t_test(..., paired = TRUE)。被験者は2つの条件間で対応付けられ、検定はペア内差について実行されます。対応のあるデザインのCohen's dは、被験者内の式|mean(x − y)| / √(SD₁² + SD₂² − 2r·SD₁·SD₂)を使用します。ここでrは2条件間のPearson相関です。Pearson相関係数とそのp値も返します。

Wilcoxon対応のある符号付順位検定

wilcox_test(..., paired = TRUE)。対応のあるt検定に相当するノンパラメトリック検定です。正の符号付順位の合計、負の符号付順位の合計、および符号付順位の総和Wを返します。ペア数が50未満で差に同順位がない場合、p_value_exactフラグはTRUEになります。これはrstatix内部ロジックで想定される動作を反映しています。2条件間のSpearman順位相関係数とそのp値も返します。

対数正規（比率）版

データが対数正規分布に従う場合、関心の対象は算術平均の差ではなく幾何平均の比率です。対応のない検定およびWelch検定では、すべての値を自然対数変換し、対応するt_testを対数スケールで実行します。幾何平均はexp(mean(log(values)))として逆変換します。level2 − level1の慣例に従い、geometric_mean1はアルファベット順で2番目のグループ、geometric_mean2は最初のグループに対応します。報告される比率はgeometric_mean1 / geometric_mean2です。比率のCIは対数スケールのCIの境界を反転および入れ替えて取得します。対応のある対数正規検定では、Cohen's dも対数スケールで計算し、対数差の平均、SD、SEM、および対数変換データにおけるPearson相関も返します。

一元配置ANOVA（およびノンパラメトリック検定）と多重比較検定

一元配置ANOVAは、3つ以上のグループの平均が有意に異なるかを検定します。BioRenderでは、独立測定、反復測定、混合効果版に加え、ノンパラメトリックな代替検定と対数正規ANOVAに対応しています。

古典的一元配置ANOVA

aov_carをafexパッケージから使用して実装します。分析中はコントラストをゼロ和（contr.sum）に設定し、終了時に復元します。平方和の種類：タイプII平方和は、1元配置の独立かつバランスの取れたデザイン（すべてのグループのnが等しく、反復測定因子がない場合）にのみ使用します。それ以外のすべての場合、すなわち不均衡デザイン、反復測定、およびバランスにかかわらずすべての多因子デザインでは、タイプIII平方和を使用します。効果量は、afexのANOVA表における一般化イータ二乗（ges）として報告します。

Welch補正付き一元配置ANOVA（Welchの一元配置ANOVA）

rstatixのwelch_anova_testを使用します。グループ間の等分散を仮定しないF検定で、分母自由度にWelch–Satterthwaite補正を使用します。W統計量と分子・分母自由度を報告します。

対数正規ANOVA

値をlog₁₀変換し、変換後のデータに対してclassic_anovaを実行します。F統計量、p値、自由度は対数の底に依存しません。平方和と平均平方は、GraphPad Prismに合わせてlog₁₀スケールで報告します。

Kruskal-Wallis検定

rstatixのkruskal_testを使用します。一元配置ANOVAのノンパラメトリックな類似検定です。H統計量とp値を報告します。

事後多重比較検定

有意なANOVAの後に事後検定を実施し、どのグループ間に差があるかを特定します。

• Tukey's多重比較検定では、emmeansの推定周辺平均と、pairs(..., adjust = "tukey")によるTukey補正済みのペアワイズコントラストを使用します。各ペア比較の信頼区間とt統計量を返します。
• Bonferroni多重比較検定では、同じemmeansの枠組みをpairs(..., adjust = "bonferroni")とともに使用します。CIの臨界t値はqt(0.05 / (2 × k), df)です。ここでkは比較数です。
• Dunnett's検定（1つの対照群とその他すべてを比較）では、glhtをmultcompから使用し、mcp(categories = "Dunnet")を指定します。適合前に対照群を基準位置に再レベル化し、信頼区間はconfint(glht_result)で抽出します。
• Games–Howell検定（等分散でない場合の事後検定）では、rstatixのgames_howell_testを使用します。rstatix関数はプールされたSEに内部で√0.5を乗じるため、BioRenderでは√0.5で割ってこの影響を除き、従来の式に合わせます。
• Dunnett's T3検定（等分散でない場合）では、dunnettT3TestをPMCMRplusから使用します。ペアワイズ自由度は、各ペアにWelch–Satterthwaite式を適用して計算します。臨界値はqmvtによる多変量t分布から求めます。
• Dunn's検定（ノンパラメトリック、Kruskal–Wallis後）では、rstatixのdunn_testを使用し、全ペア比較にBonferroni p値補正を適用します。対照群が指定されている場合は対照群を含む比較のみを返し、Bonferroni補正にはk(k−1)/2ではなくDunnett族のサイズ（k−1比較）を使用します。

二元配置ANOVAと多重比較検定

二元配置ANOVAは、2つのカテゴリ因子とその交互作用が連続的な結果に及ぼす効果を検定します。BioRenderでは、一元配置ANOVAと同じclassic_anova関数を使用し、データフレームに2つ目の因子列を追加します。

• 平方和：二元配置ANOVAでは常にタイプIIIを使用します（バランスの有無を問わず）。これは、他のすべての効果を考慮した上で各効果を評価します。タイプIII平方和に必要なゼロ和コントラストとしてcontr.sumを設定します。
• 効果量は、各主効果と交互作用項について一般化イータ二乗（ges）として報告します。
• 反復測定：二元配置反復測定ANOVAは、同じaov_car / afex基盤でサポートされます。被験者内因子についてMauchly's球面性検定を計算します。球面性に違反する効果にはGreenhouse–Geisser補正を適用できます。
• 混合効果へのフォールバック：反復測定データに欠測観測値がある場合は、lme4::lmerによる混合効果モデルを使用します。常に使用するか欠測検出時のみ使用するかは、missing_value_handlingオプションによって決まります。

二元配置ANOVAの事後検定では、一元配置ANOVAと同じ関数（Tukey、Bonferroni、Dunnett、Dunnett T3、Games–Howell）を使用しますが、emmeansを介して交互作用セルの平均に対して実行します。emmeansが数値の因子レベルに付加する因子レベルの接頭辞は、結果を返す前にコントラストラベルから削除します。また、afexが付加した被験者内因子列名（例：Xfactor1）は元の名前に修正します。

相関

相関分析は、2つの連続変数間の線形（Pearson）または単調（Spearman）な関連を定量化し、その関連がゼロと異なるかを検定します。

statsパッケージのcor.testを使用します。欠測値はペアワイズ削除で処理します。完全な観測値が少なくとも4つ必要です。

Pearson相関

cor.test(x, y, method = "pearson")は、Pearson相関係数r、n − 2自由度のt統計量、両側p値、および正確な95%信頼区間を返します。信頼区間にはFisherのz変換を使用し、これはRが内部で適用します。

Spearman相関

cor.test(x, y, method = "spearman")は、Spearman順位相関係数ρ（rho）を返します。同順位の値がなくn ≤ 50の場合は正確な置換分布（exact = TRUE）を使用し、それ以外では漸近正規近似を使用します。Rのcor.testはSpearman相関の信頼区間を返さないため、95% CIはFisherのz変換で近似します。z = 0.5 × ln((1 + ρ) / (1 − ρ))、SE = 1 / √(n − 3)とし、CIの境界を相関スケールに逆変換します。

可視化

Pearson相関とSpearman相関のどちらを選択した場合でも、散布図に表示される予測線と95%信頼帯は、データに単純線形regression（lm）を適合させて得られます。観測されたxの範囲全体にわたる100個の等間隔点について、predict(model, interval = "confidence", level = 0.95)を使用します。

単純線形regression

単純線形regressionは、1つの連続予測変数と連続結果の関係を直線としてモデル化します。

statsパッケージのlmを使用します：lm(dependent ~ independent)。y切片をゼロに制約するオプションはlm(dependent ~ 0 + independent)で利用できます。

傾きと切片の係数、それらの標準誤差、t統計量、p値はsummary(model)$coefficientsから直接取得します。各係数の95% CIはestimate ± qt(0.975, df.residual(model)) × SEです。x切片は−β₀ / β₁として計算します。

推定値の標準誤差（Sy.x）は、制約なしモデルでは√(SS_residuals / (n − 2))、切片をゼロに固定する場合は√(SS_residuals / (n − 1))です。これはGraphPad Prismの慣例に一致します。

モデル全体の有意性はF検定で評価します。summary(model)$fstatisticのF統計量を使用して、pf(F, df1, df2, lower.tail = FALSE)を計算します。

適合曲線と95%信頼帯は、観測された予測変数の範囲をカバーする250個の等間隔点について、predict(model, interval = "confidence")で返します。

ロジスティックregression

ロジスティックregressionは、二値結果の対数オッズを1つ以上の予測変数の線形関数としてモデル化します。BioRenderでは、単純（予測変数1つ）、多重（予測変数複数）、および小標本または不均衡標本向けのFirthペナルティ付きロジスティックregressionの3種類を提供します。

すべてのロジスティックregressionモデルでは、statsパッケージのglmをfamily = binomial(link = "logit")およびmaxit = 100で使用します。適合前に、準完全分離（適合確率が数値的に0または1）を確認し、分離の検出、変数あたりのイベント数の少なさ（EPV）、または稀なイベント率に基づき、Firthペナルティが推奨されるかを評価します。

単純ロジスティックregression

単一の連続または二値予測変数を適合します：glm(dependent ~ independent, family = binomial(link = "logit"))。

係数の信頼区間は、confintによるプロファイル尤度を使用して対数オッズスケールで計算し、プロファイリングに失敗した場合はWald CIに自動的にフォールバックします。オッズ比とその95% CIは、係数推定値と信頼限界を指数変換して求めます。

予測確率が50%となるX値（対数オッズがゼロ、すなわちX = −β₀/β₁）を、デルタ法で求めた95% CIとともに報告します。

モデル適合度は、帰無モデル（切片のみのモデル）との尤度比検定で評価します。報告する適合度統計量には、TjurのR²、Cox–Snell R²、ROC曲線のAUC（順位に基づくベクトル化アルゴリズムで計算）、およびAICcが含まれます。プロット用に、観測された予測変数の範囲（250グリッド点）にわたる予測確率と信頼帯を返します。信頼帯はロジットスケール上のWald CIを用い、plogisで逆変換します。

Firthペナルティ付きロジスティックregression

完全分離または準完全分離が検出された場合、またはEPVが低い場合（予測変数あたりのイベントが約10未満）、標準的な最尤推定値は無限大になるか、大きく偏ります。この場合、BioRenderではFirthのペナルティ付き尤度モデル（Firth 1993; Heinze & Schemper 2002）を適合します。これは対数尤度にJeffreys事前分布のペナルティを追加し、有限で偏りの少ない推定値を生成します。

FirthモデルはカスタムIRLS実装で適合します。収束は3つの基準を同時に満たすかで評価します：max|Δβ| < 1e-8（L∞パラメータ変化）、max|U*(β)| < 1e-5（修正スコアベクトルの最大絶対値、すなわちL∞スコアノルム）、および|ΔL*| < 1e-5（ペナルティ付き対数尤度の変化）。

信頼区間は、カスタムfirth_profile_ci()関数によるプロファイルペナルティ付き尤度で計算します。各パラメータについて、候補β値ごとに残りのパラメータを制約付きIRLSで再最適化します。倍増ステップによる区間拡張（開始値max(SE×3, 1.5)、対数オッズスケールで上限50まで倍増）で符号変化区間を特定し、その後uniroot()（Brent法）で根を求めます。区間が見つからない場合、境界はNAとして報告され、ci_fallback_used = TRUEになります。

適合度統計量には、TjurのR²、Cox–Snell R²、McFaddenのR²、ペナルティ付き逸脱度（-2 × L*）、帰無ペナルティ付き逸脱度、およびAICc（ペナルティなしの対数尤度から計算）が含まれます。

Dose-response曲線

Dose-response曲線は、刺激（濃度、用量）と応答（阻害、刺激）のシグモイド関係をモデル化します。BioRenderでは、デフォルトで4パラメータロジスティック（4PL）モデルを適合します。3パラメータ版と5パラメータ版は特殊ケースです。

4パラメータモデル（4PL）

4パラメータロジスティック式は次のとおりです。

• 阻害（log x）： y = bottom + (top − bottom) / (1 + 10^((log_IC50 − x) × hill_slope))
• 阻害（線形x）： y = bottom + (top − bottom) / (1 + (IC50 / x)^hill_slope)
• 刺激（線形x）： y = bottom + (top − bottom) × x^hill_slope / (x^hill_slope + EC50^hill_slope)

4つの自由パラメータは、bottom（最小応答）、top（最大応答）、hill_slope（Hill係数）、およびEC50/IC50（bottomとtopの中点における濃度）です。

3パラメータモデル（3PL）

Hill傾きを制約した4PLと同等です。阻害ではhill_slope = −1、刺激ではhill_slope = +1に制約します。その他のパラメータはすべて自由です。

5パラメータロジスティック（5PL）

非対称係数Sを追加することで4PLを拡張します。

• Log x： y = bottom + (top − bottom) / (1 + 10^((log_EC50 − x) × hill_slope))^S
• 線形x（阻害）： y = bottom + (top − bottom) / (1 + (EC50/x)^hill_slope)^S

S = 1の場合、5PLは4PLに縮退します。Sは1で初期化され、自由に推定されます。注：5PL式のlog_EC50パラメータは曲線の変曲点です。S ≠ 1の場合、真のEC50は異なり、次の補正で計算します：log_EC50_actual = log_inflection − log10(2^(1/S) − 1) / hill_slope。

適合手順

すべてのモデルは、statsパッケージのnlsで適合します。初期値はデータから導出します。bottomとtopは観測されたグループ平均の最小値と最大値、EC50/IC50はyの中点への線形補間、hill_slopeはデータの方向に基づき±1で初期化します。

まずPORT（nl2sol）アルゴリズム（algorithm = "port"）を試します。これは境界制約に対応し、EC50プロファイル軸でデフォルトのGauss–Newtonアルゴリズムが遭遇する「minFactor」エラーを回避します。PORTが失敗し、ユーザー指定の境界が有効でない場合は、明示的なアルゴリズムを指定しないフォールバックのnls()（デフォルトはGauss–Newton）を試します。ユーザーが指定した制約は、lower / upperベクトルとしてnlsに渡します。発散を防ぐため、Hill傾きは±50にも制限し、その符号はデータの方向に合わせて固定します。

適合パラメータの信頼区間はconfint(fit)によるプロファイル尤度で計算します。プロファイリングに失敗した場合（例：特異な勾配）は、Wald近似estimate ± qt(0.975, df_residual) × SEを使用します。EC50/IC50とそのCIは、log₁₀スケールおよび元の濃度スケールの両方で報告します。

カスタム濃度（ユーザー指定の応答率におけるEC_xまたはIC_x）も計算できます。阻害ではEC_x = EC50 × ((1/fraction − 1))^(1/hill_slope)、刺激ではEC_x = EC50 × (fraction / (1 − fraction))^(1/hill_slope)です。カスタム濃度の95% CIは、EC50 CIから相対誤差を伝播させて近似します。

報告される適合度統計量はR²（1 − SS_res / SS_tot）、残差平方和、Sy.x（残差標準誤差）、および自由度です。線形および対数間隔の濃度グリッド（各250点）における信頼帯は、数値デルタ法で計算します。モデル式を各パラメータについて数値微分してヤコビアンJを作成し、SE(ŷ) = √(J' × vcov(fit) × J)、信頼帯をŷ ± t_{0.975, df} × SE(ŷ)とします。デルタ法に失敗した場合、信頼帯は点推定値のみとなります。

Survival analysis

Survival analysisは、追跡期間終了時までに関心のあるイベント（例：死亡、再発）を経験していない対象者を含む、打ち切り観測を考慮しながら、イベント発生までの時間をモデル化します。

すべての生存分析では、survivalパッケージの関数を使用します。

Kaplan–Meier曲線

Kaplan–Meier生存曲線は、conf.type = "log-log"（生存関数の補ログ・ログ変換）を指定したsurvfitで推定します。これはGraphPad Prismで使用される手法であり、デフォルトの単純ログ法よりも0または1に近い生存確率に適しています。Groupsは、曲線の順序が入力と一致するよう、データ内で最初に現れる順に因子化します。

生存期間中央値とその95% CIはquantile(km_fit, probs = 0.5)で抽出します。各グループの観測最大時間まで曲線を延長します（その時間に打ち切り観測しかない場合も含む）。これにより、プロットされた階段関数が早期に途切れません。

ログランク検定

ログランク検定は、比例ハザードの帰無仮説の下でグループ間の生存分布を比較します。rho = 0のsurvdiffを使用します。カイ二乗統計量は、（グループ数 − 1）自由度で評価します。

Gehan–Breslow–Wilcoxon検定

ログランク検定の代替で、早期の時点により大きな重みを与えます。この検定はカスタム加重カイ二乗統計量として実装されています（survdiffは使用しません）。各イベント時点tで、重みw_t = N_t（リスク集合内の人数）を適用します。スコアベクトルはZ_j = Σ_t N_t (d_jt − e_jt)、分散共分散行列はN_t²項を適用した超幾何分散を使用します。検定統計量χ² = Z' V⁻¹ ZはK−1自由度で評価します（Cholesky分解、フォールバックとしてQR疑似逆行列）。

ハザード比

ペアワイズのグループ比較には、2つのハザード比推定法を提供します。

Logrank法：観測値と期待値の比からHR = (O₁/E₁) / (O₂/E₂)を使用します。OとEはログランクsurvdiff出力から取得します。ln(HR)の標準誤差は√(1/E₁ + 1/E₂)であり、95% CIはexp(ln(HR) ± 1.96 × SE)です。これはGraphPad Prismの「logrank」ハザード比に一致します。

Mantel–Haenszel法：L = (O₁ − E₁) / V、HR = exp(L)を使用します。95% CIはexp(L ± 1.96 / √V)です。Vは帰無仮説下における（O₁ − E₁）の分散で、ペアワイズログランク検定のsurvdiff$var[1,1]から取得します。これはGraphPad Prismの「Mantel–Haenszel」ハザード比に一致します（Machin、Cheung & Parmar; Vaeth）。

Cox比例ハザードregression

Cox PH regressionはcoxphで適合します。自動検出モードでは、同順位イベント時刻がない場合は「exact」、ある場合は「efron」が自動選択されます。タイ処理法は明示的に指定することもできます。ハザード比の信頼区間は、Wald近似に依存せずプロファイル尤度曲面を追跡してCI境界を求めるカスタムプロファイル尤度関数（compute_profile_ci_cox()）で計算します。

比例ハザード仮定はcox.zphで検定します。これはスケールドSchoenfeld残差を時間に対して適合し、全体および共変量ごとのp値を報告します。小さいp値は、ハザード比が時間とともに変化し、PH仮定に違反していることを示唆します。

多重比較補正

3つ以上のグループを比較し、補正法を選択した場合、ペアワイズ検定のp値を多重比較用に補正します。利用可能な方法は、p.adjustで適用するBonferroni法とBenjamini–Hochberg法（偽発見率）、およびカスタムの逐次手順で実装されたHolm–Šídák法です。

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